揚州等於是京杭大運河的咽喉。張士誠占了揚州，就切斷了大運河的漕運。元廷在江南一帶徵收的糧食，主要就是通過大運河往大都（今北京市）等地調發的，大運河一被切斷，整個元朝北方包括大都在內，隨時都面臨著缺糧的危險。元廷無奈，只得聽從丞相脫脫的意見，讓脫脫率大軍——當時號稱“百萬”——出征高郵，企圖一舉盪滅張士誠。
當時的張士誠已經到了走投無路的地步了。元相脫脫率百萬大軍將高郵城裡三層外三層地圍了個水泄不通，晝夜不停地攻打，破城只是個時間上的問題了。張士誠找來張士德、張士信商量。兩個兄弟也都認為除了投降之外別無更好的選擇。恰好，高郵外城被元軍攻破，數不清的元兵又馬不停蹄地向內城攻來。張士誠無可奈何地對兩個兄弟道：“吩咐弟兄們，不要再抵抗了，一起投降吧。”
張士誠都準備打開高郵城的城門了。可就在這時候，出現了一個令張士誠很難相信的場面：圍攻高郵的數十萬元軍，突然四處潰散，而且潰散的速度快得更是難以置信。張士誠雖然不知道究竟發生了什麼事，但卻做出了一個非常正確的決定：打開城門，傾全力向元軍追擊。
張士誠只有不到十萬人馬了，而且幾乎有一半都是傷號，卻追得幾十萬元軍——號稱百萬大軍——疲於奔命。最終，張士誠大獲全勝，光抓到的元軍俘虜，就達數萬之眾。從此，張士誠的勢力越來越強大，強大到當時已經無人能夠將其輕易地消滅。後來，他便成了朱元璋的一個勁敵。
高郵之戰是元朝末年農民戰爭的一個轉折點———張士誠雖然沒有打著紅巾軍的旗號，但也畢竟屬於元末農民戰爭的一部分。打那以後，元朝統治者就很難再集中優勢兵力對全國各地的農民起義進行大規模的攻擊了。可問題是，元相脫脫馬上就要打進高郵城了，他手下的百萬大軍為什麼會突然間就作鳥獸散？原因是，在元軍即將攻克高郵的關鍵當口，元順帝妥懽帖睦爾給脫脫來了一道詔書，削去了脫脫的丞相之職，並由中書平章政事月闊察兒等人接替脫脫做前線統帥。脫脫接到元順帝的詔書後，不禁悲從心來、仰天長嘆，可又不敢違抗元順帝的命令，只得同親信部下灑淚告別。脫脫的部下聞聽此事後，都極為惱火，雖不敢對元順帝怎麼樣，卻敢帶著自己的軍隊逃跑。這就是元軍眼看就要打進高郵了卻又全線潰散的原因。
他們當時只顧奪取集慶附近的和州。郭子興任命朱元璋和張氏兄弟各領一隻人馬，全力攻打和州。不幾日和州城被勝利攻占。聞聽和州城被拿下後，郭子興急忙派使者趕到和州，一面對張天祐和郭氏兄弟大加嘉獎，一面又同時任命朱元璋為“和州總官”，但張天祐和郭氏兄弟等人，根本就沒把朱元璋放在他們的眼裡，所以，朱元璋雖然是“總官”，卻幾乎形同虛設。比如，諸將在一起開會了，等朱元璋等人走進會議室的時候，會議桌右邊的幾個位子早就被張天祐和郭氏兄弟一幫人占下了。元朝時候，以右邊為大。張天祐和郭氏兄弟這麼做，顯然是看不起朱元璋，而且還含有嘲弄侮辱的意思。一次是這樣，兩次三次還是這樣。朱元璋看起來好像還沒有什麼，但周德興、湯和等人卻沉不住氣了。周德興氣哼哼地對朱元璋道：“大哥，這到底算是怎麼回事？那姓張的一批人如此明目張胆地不把你放在眼裡，那我們還怎麼能夠在這裡站穩腳跟？不站穩腳跟，又怎麼能夠再向外面發展？”
湯和說的火氣就更大：“大哥，下次開會，他們要是還敢占著那些位子，我就他媽的把他們統統抓起來解決了！”朱元璋問徐達：“二弟，你怎麼看？”