几乎在美军飞机起飞的同时，日军也有70架攻击机和20架战斗机离舰。这些日机离美舰还有70海里时，就被美军雷达发现。但是在双方攻击之前，美军只有3架战斗机得以拦截敌机。日军飞机在距美舰20海里外，尚未受到美机截击时，就分成三个机群，其中两个是鱼雷机群，一个是轰炸机群。
美军的两艘航空母舰，同在一个环形警戒序列之中。规避运动逐渐使两舰之间的距离加大，警戒舰只也随之一分为二，削弱了警戒，这显然是对日军有利的。
最先遭到攻击的“约克城”号成功地避开了敌机发射的鱼雷，但被击中一颗炸弹。然而，该舰的战斗力并没受到多大削弱。比“约克城”号吨位大但机动性能差些的“列克星敦”号在敌鱼雷机同时从舰艏两舷“夹击”下，遭到重创。由于左舷击中两条鱼雷，三个锅炉舱进水。与此同时，又被击中两颗炸弹，但这两颗炸弹没有造成多大损伤。该舰中雷引起舰体倾斜，调整重油后，恢复了平衡。该舰的主机没有受损伤，航速仍可达到24节。对完成攻击任务后返航的飞行员来说，母舰依然完好无损。
美军开始回收返航的飞机时，认为已经赢得了这次战斗的胜利。两艘航空母舰均未受到致命的损伤。与此相反，日本航空母舰“翔鹤”号已经丧失了战斗为，“瑞鹤”号无法容纳全部飞机，只好把许多飞机抛入大海。原将军能用于尔后作战的飞机仅有9架，而菲奇将军尚有37架攻击机和12架战斗机可以作战。
弗莱彻和菲奇两位将军尽管知道美军处于有利地位，但却未能利用这一有利条件。因为“列克星敦”号航空母舰12时47分发生爆炸。这是发电机爆出的火花迸到从破裂油管里漏出的汽油上所引起的。起初，看来不会造成多大危险，“列克星敦”号继续收容飞机。但到14时45分，发生了更严重的爆炸。火势迅速蔓延而无法控制，只好呼救。虽然“约克城”号收容了在空中的“列克星敦”号的飞机，却未来得及转移已经降落在“列克星敦”号的飞机，舰上烈火熊熊，舰体频频剧烈震动，全体舰员只好离舰了。全体舰员奉命离舰后，派驱逐舰前去把“列克星敦”号击沉。驱逐舰发射了5条鱼雷，使这艘航空母舰于19时56分消失在波涛之中。
据返航的日军飞行员报告，已击沉两艘美国航空母舰。原将军作出了非常乐观的估计，并将此情况向上级作了报告。这种夸大战果的主观臆断，使高木将军决定让受伤的“翔鹤”号航空母舰返回特鲁克，也促使井上将军决定让整个突击部队撤离战场。虽然已经击沉两艘美国航空母舰，但井上将军仍然认为必须推迟实施莫尔兹比港的登陆作战。显然，他已感到难以保护登陆部队不受盟军岸基飞机的攻击。
联合舰队山本司令长官不同意突击部队撤离战场，5月8日24时取消井上的命令，令其突击部队前去全歼美军的残余部队。于是，高木编队改变航向，向南、向东搜索前进。但是，这时弗莱彻的编队远远离去，日军已经追赶不上了。