1小时后，日舰载机发起第二次突击，这一次指向“企业”号编队。当时，1艘日本潜艇刚对美驱逐舰“波特”号发射鱼雷，“企业”号编队正处于混乱状态，没有做好抗击日机的准备。但是，新战列舰“南达科他”号的高射炮打得激烈而准确，因而，“企业”号没有受到多大损伤，只有飞行甲板被击中3颗炸弹。上午，日舰载机进行了第三次突击，又击伤2艘美国军舰。尔后金凯德将军命令“波特”号自沉，并令“企业”号编队向东南撤离。
这样，停泊在海上而又得不到战斗机掩护的“大黄蜂”号，当天下午屡遭日军飞机袭击，又被击中1条鱼雷、2颗炸弹，火势更大，舰体倾斜已相当严重。编队指挥官终于下令弃舰。然后该指挥官留下2艘驱逐舰负责击沉“大黄蜂”号航空母舰，自己则率领其余舰只撤出了战斗。这2艘驱逐舰虽向“大黄蜂”号发射了全部鱼雷和400余发炮弹，但除了增大火势外，没有其他效果。天黑后，这2艘驱逐舰也撤离此地。近藤编队驶近燃烧着的“大黄蜂”号后，发现已不能拖走，即用4条鱼雷将其击沉。
从战术上看，在这场称为“圣克鲁斯海战”日军称为“南太平洋海战”。的战斗中，美军遭到了挫败；但从长远观点来看，美军却在战略上获得了胜利。近藤海军中将失掉100架飞机，而金凯德将军只损失74架。这次海战给日军造成的损失是难以用双方丧失飞机的数量所能说明的。因为美国培训飞行员和制造飞机的速度是日本望尘莫及的。
美国舰队虽然付出了很高的代价，在战略上取得了重大胜利，但是扭转当时战局的还是瓜达尔卡纳尔岛上的美国陆军和海军陆战队。尽管日军不断加强攻势，岛上美军仍然坚守着阵地。亨德森机场依然在美军手中，而日军的伤亡却比美军的伤亡约大10倍。10月26日以后，日军的攻势开始减弱。此后，日军地面部队再不能形成对美军的严重威胁了。
11月的攻势