哥倫布指揮船隊一直向西航行，他對途中的每一群海島、每一片水草都仔細觀察，不放過一點線索。幸而一路上都是順風，航行得很順利。但是一天天一周周地就這樣在企盼和等待中過去了，所見到的仍是煙波浩渺的汪洋，連陸地的影子都看不到。
船員中怨聲四起，為了安慰疲憊不堪的大家，哥倫布向他們謊報了航行的距離。其實連哥倫布自己也發愁了，因為按照他的原計劃早已應到達日本了。10月9日他向眾人宣布，如果3天之內仍看不到陸地，就轉回去。
10月12日凌晨，就在船員們幾乎要發生叛亂的時候，船頭上的一名水手突然一聲驚叫：“啊！陸地！”原來他在月光下隱隱約約地看到前方有一塊陸地。天亮時，他們來到了一個島嶼。哥倫布立即上岸，面對繁盛的草木，他欣喜地宣布這裡是西班牙的土地，並命名為聖薩爾瓦多島。
聖薩爾瓦多意為救世主，其實這個島嶼就是現在的巴哈馬群島中的華特林島。這時哥倫布犯了一個錯誤，他以為已經到了印度，就沒有再向西，而是轉道向南，沿著海岸線，陸續到達了今天的古巴和海地。他稱這一帶的土著民族為印第安人（即印度人）。
使哥倫布失望的是，這裡並沒有他所想像的那麼多黃金和香料，只是有許多他們從來沒有見到的動植物和風土人情。儘管如此，土地對他來說也是非常重要的。哥倫布以殖民者的身份在那裡建立了據點，用廉價的歐洲商品換取印第安人的貴重物品。而印第安人把這些遠來的白人當做賓客來熱情地款待，萬萬沒有提防他們的野心。而正是這些人宣布了他們災難的到來，因為哥倫布把歐洲的先進武器——大炮和火槍帶到了島上，開始了對島上人民的瘋狂的血腥統治。
哥倫布為了炫耀他的成功，帶著掠奪來的財富和10個印第安人返回，於1493年3月15日回到西班牙的巴羅士港，向歐洲人宣布他已經找到了通往印度的航路。這在歐洲引起了轟動，哥倫布得到了國王的禮遇，成為西班牙的貴族。
西班牙君主熱心支持哥倫布的航海事業，又拿出大量資金，幫助他繼續進行遠征。
第二次航行，哥倫布到達海地和多米尼加等地區。之後哥倫布又兩次航行美洲，但最終也未能給西班牙王室帶回可觀的黃金，終於受到冷落。1506年的5月20日，哥倫布在西班牙的瓦里阿多里城鬱鬱而終。
哥倫布一直到逝世前，一直認為他到達的是印度，今天的西印度群島的名稱即來源於此。後來一個叫做亞美利加的義大利冒險家於1499年也率船到達美洲。他穿過了中美洲大陸，看到了浩瀚無際的太平洋，從而證實了哥倫布發現的並不是印度，而是歐洲人過去不知道的一個新大陸。後來，人們就把那裡稱為亞美利加洲，即美洲。
哥倫布雖然生前沒有認識到這是一塊新大陸，但客觀結果卻超出了他的主觀認識。他的冒險活動仍稱得上是世界航海史上的一次壯舉，是世界交通史上的大事。他當之無愧地稱得上是發現美洲新大陸的第一人。其結果是使東西方的文化進一步得到交流和碰撞，同時也使西方殖民主義者的殖民活動更加猖獗起來。
瓦斯科·達·伽馬