1775年6月，北美13個英屬殖民地在費城召開“大陸會議”，華盛頓代表維吉尼亞州出席了在費城舉行的第二屆大陸會議。這次會議決定組織自己的軍隊，並推舉華盛頓擔任大陸軍總司令。這時，波士頓義軍正和那裡的英軍激戰。華盛頓立即騎上馬出發，於7月3日抵達波士頓，親臨前線指揮戰鬥。
在戰爭初期，美軍打得非常艱苦，他們中的大多數人是臨時招集來的農民，衣服破爛不堪，沒有武器，沒有受過正規軍事訓練，根本不像一支軍隊，另一方面，美軍的後勤供應也極度的困難，士兵們經常吃不飽、穿不暖，有時一連五六天吃不到麵包，只好吃馬料，在寒冷的冬季，有許多士兵不得不赤腳行軍。
相反，他們的對手英軍卻裝備精良，訓練有素，後勤供應充足。所以，美軍一敗再敗，在保衛紐約的戰役中，大陸軍差點全軍覆沒。到1777年9月，連首都費城也被英軍占領，有些意志不堅的將領竟率兵向英軍投降。
在極端嚴峻的形勢下，華盛頓始終忠於北美人民的獨立事業，從來沒有動搖過。在危急時刻，華盛頓孤注一擲，率兵偷襲了特倫敦鎮的普魯士僱傭軍，以2死3傷的代價殲敵千餘，大振軍威。
1777年的秋天，在經歷了眾多的艱難困苦之後，薩拉托加戰役打晌。在哈得遜河西岸高地，英國名將伯戈因的8000餘人部隊受到了大陸軍的兩翼夾擊，被迫投降。這次大捷促成了1778年2月的美法結盟，美國開始逐漸掌握了戰爭主動權。
與此同時，為了孤立英國，美國又多方展開了外交活動，爭取法國等國的援助。1778年6月，法國軍艦開進美國，英軍被迫從費城撤退，把主攻方向轉向南方。
1780年，英軍把主力轉移到南方港口城市約克鎮。法國和美軍兩路並進，直逼約克鎮。法軍用海軍封鎖海港，切斷英軍海上補給線，斷絕了英國軍隊退路，華盛頓則率部從正面猛攻。
1781年9月，英軍統帥康華理率部上千餘人向華盛頓投降，美國獨立戰爭取得了最後的勝利。
戰爭結束後，華盛頓拒絕了獎賞，回到了自己的莊園。但初生的美國離不開他，1787年，華盛頓再入政壇，主持召開了制憲會議，制定了沿用至今的美國憲法。1789年，華盛頓當選為美國第一任總統。
在就任美國總統期間，華盛頓認為自己可以與世界上的任何一位國王相媲美，但又始終把自己看做是美國人民的“最恭順的公僕”。
1796年12月，美國舉行第三屆總統選舉，約翰·亞當斯當選。1797年3月3日，是華盛頓擔任公職的最後一天，他舉行了告別宴會。華盛頓舉杯向大家祝福，全場人充滿了傷感的情緒。3月4日，新總統亞當斯在臨時首都費城宣誓就職。儀式結束後，華盛頓離開了辦公室。當華盛頓來到大街上時，人們爭先恐後地湧來，希望能再看一眼這位為美國建立不朽功勳的國父。華盛頓異常激動，不停地揮動雙手向美國人民表達他的感激和祝福。
華盛頓回到家鄉後，過著退隱生活。1799年12月14日，華盛頓因患喉炎去世，他的遺體就安葬在維農山莊，後來這裡被美國政府列為聖地。