在《大衛》的雕刻中，米開朗基羅一反宗教上忍受的傳說，把大衛雕刻成一個全身肌肉健壯的青年，有著一雙炯炯有神的眼睛，透過他的眼睛可以看出他克敵制勝的決心。這座雕像上完美的藝術表現力，使他獲得了極大榮譽。
藝術上的成功，更加激發了米開朗基羅的創作熱情。據說米開朗基羅在創作期間，常常和衣而睡，免得花去脫衣、穿衣的時間。他睡眠很少，而且經常半夜起床，抓起雕刀或鉛筆記下他的構思。每逢那種日子，他的一日三餐僅是幾片麵包而已。清晨他把麵包揣在懷裡，然後在梯子上一邊工作，一邊啃麵包充飢。為身邊瑣事而忙碌，對於他來說簡直是種折磨一儘管在認為值得耗費精力的大事上，他總是果斷而有魄力。
1516年，他以滿腔的愛國熱情，創作出雕像《摩西》，藉以反抗西班牙軍隊對義大利的侵占。幾年後，西班牙與羅馬教皇相勾結，向佛羅倫斯共和國發動了瘋狂的進攻。在保衛佛羅倫斯的戰役中，米開朗基羅負責城市的保衛工作，管理和加固城防工事。結果，佛羅倫斯戰敗，米開朗基羅受到種種屈辱，甚至被統治者派去雕刻墳墓。後來，他逃亡到國外。
待米開朗基羅回國時，受教皇脅迫，不得不繼續為教皇服務。羅馬教皇強迫他在西斯廷教堂天花創作一幅大型壁畫。米開朗基羅被逼無奈，只好天天作畫。整整畫了7年，畫出了一幅高10米，寬9米，有200多個人的氣勢恢弘的壁畫。這就是著名的《最後的審判》。
完工之日，整個羅馬城都轟動了。在這幅畫中，米開朗基羅進行了大膽的創新，讓一切靈魂都赤裸裸地面對上帝。整個畫面氣勢宏大，透露出嚴肅冷峻的氛圍。畫中鮮明的鬥爭精神立刻遭到反動勢力的攻擊，要求毀掉這幅作品，但懾於米開朗基羅在群眾中的崇高聲譽，教皇也不敢輕舉妄動，最終這幅傑作保存了下來。
米開朗基羅因熱愛藝術事業而終身未婚，他生平只愛過一個女人——著名的德·貝斯凱爾侯爵夫人維多利阿·柯羅娜，但也無非是那種柏拉圖式的精神戀愛。他一生艱苦奮鬥，把自己全部心血和對理想的追求、對愛情的迷醉、對痛苦的體驗全部傾注到酷愛的藝術中。
晚年，米開朗基羅主要從事建築藝術。一天，紅衣主教法爾耐茲在鬥獸場附近碰見了這位風燭殘年的老人在雪地里行走，主教停下車子，問道：“在這樣的鬼天氣，這樣的高齡，你還出門上哪裡去？”“上學院去。”他回答說，“想再努一把力，學點東西。”說這話後不久，他便病逝在自己的工作室中。時年89歲。
遵照他的遺願，佛羅倫斯人把自己最偉大的藝術家的遺體偷運回佛羅倫斯，安葬在聖·羅倫索教堂，以最隆重的方式紀念他。
羅馬畫派首領拉斐爾