甘迺迪意識到問題的嚴重性，立即召集由國務院、國防部、中央情報局、參謀長聯席會議等方面的負責人和一批顧問參加的緊急會議，研究如何對付蘇聯的行動對策。會上，有的人主張實行海上封鎖，有的人主張採取進行軍事打擊。最後，甘迺迪考慮到蘇聯實力的強大，決定對古巴實行海上封鎖，為了避免與國際上的其他國家產生摩擦，美國對外宣稱這次行動為“海上隔離”。此外，美國還在佛羅里達集結重兵，數百架戰略轟炸機隨時待命。
10月22日，甘迺迪總統發表電視演說，宣布美國將對古巴實行封鎖。此後，甘迺迪還命令部署在加勒比海域的180艘美國艦隻，對前往古巴的船隻進行攔截和檢查。美國在世界各地的軍隊也進入戒備狀態。
美國如此強硬的態度著實讓赫魯雪夫吃了一驚，於是他下令加快向古巴運送飛彈及蘇式轟炸機的速度，並發表聲明，如果蘇聯船隻遭到攔截，蘇聯將會予以回擊。此刻，在赫魯雪夫的命令下，一支由25條商船和戰艦組成的蘇聯船隊正向美國海軍的警戒線衝來。隨著雙方距離的拉近，戰爭一觸即發。
面對甘迺迪的強硬態度，赫魯雪夫軟了下來。當蘇聯船隻在即將到達美國警戒線時，突然掉頭返航。
10月26日，赫魯雪夫寫信給甘迺迪，保證不再向古巴運送武器，已經在那裡的予以撤回。作為交換條件，他要求美國即刻解除對古巴的封鎖，保證不再入侵古巴。但在27日的另一封信中，赫魯雪夫又提高了要價，要求美國也從土耳其撤走飛彈，蘇聯將保證不侵入土耳其或干涉其內政。甘迺迪經過反覆論證，回函接受赫魯雪夫26日的來信，對27日的來信不予理會。
10月27日，甘迺迪約見蘇聯駐美大使威脅說，如果29日得不到回答，美國將對古巴採取軍事行動。28日，美軍做好了對蘇聯在古巴的飛彈發射場進行轟炸的準備。
就在這一天，嚇破了膽的赫魯雪夫急忙覆信給甘迺迪，再次做出退讓，表示要在聯合國的監督與檢查下拆除和撤走飛彈。很快，蘇聯人開始了行動。不依不饒的美國人強橫地在公海上對從古巴運走飛彈的蘇聯船隻進行“艦靠船的觀察”，美國軍用飛機近對距離陳列於蘇聯甲板上的飛彈進行空中拍攝。
12月6日，蘇聯運走全部飛彈和轟炸機，經過核實後，美國也宣布解除對古巴的海上封鎖。古巴飛彈危機隨之結束。
古巴飛彈危機反映了美蘇之間對世界霸權的激烈爭奪。以赫魯雪夫在甘迺迪的威脅面前一再退讓上看，蘇聯的實力明顯不足。但蘇聯也在一定程度上達到了原先的目的，赫魯雪夫用撤出飛彈換取了美國不入侵古巴的保證，並在禁止核試驗上跟美國人達成了某種默契。
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